Zdrowy oddech

Rak płuca ma szansę stać się chorobą przewlekłą

Jeszcze kilka lat temu diagnoza raka płuca była dla polskich pacjentów wyrokiem. Zdaniem ekspertów sytuacja powoli ulega zmianie – zarówno pod względem możliwości diagnostycznych, jak i nowych opcji terapeutycznych. Te ostatnie dają pacjentom – również tym w zaawansowanym stadium choroby – nadzieje na zdecydowanie dłuższe przeżycie. W ocenie klinicystów przełom, jakiego jesteśmy świadkami, już wkrótce pozwoli nam mówić o raku płuca jako o chorobie przewlekłej.

 

Na całym świecie rak płuca od dekad jest jednym z najczęściej rozpoznawanych nowotworów złośliwych. Według szacunków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) tylko w 2012 roku zdiagnozowano 1,8 mln nowych przypadków zachorowań. Smutne statystyki wskazują również, że rak płuca stanowi na całym świecie główną przyczynę zgonów z powodu chorób onkologicznych. Według danych prezentowanych przez WHO, odpowiada on za jeden na pięć zgonów, do jakich dochodzi w wyniku chorób nowotworowych.

„Rak płuca to najczęstszy nowotwór lity diagnozowany w Polsce. To również najczęstsza przyczyna zgonów w wyniku choroby nowotworowej [wg danych GUS w 2014 roku rak płuca odpowiedzialny był za 24 proc. zgonów w wyniku choroby nowotworowej w Polsce – przyp. redakcji]. Patrząc natomiast na poziom wydatków w ramach programów terapeutycznych, to jego terapia pochłania zaledwie 3,7 proc. wszystkich wydatków Ministerstwa Zdrowia przeznaczonych na onkologiczne programy lekowe. Dane te bardzo dobrze obrazują skalę potrzeb i zaniedbań w zakresie terapii raka płuca w naszym kraju” – wskazuje prof. dr hab. n. med. Joanna Chorostowska-Wynimko, kierownik Zakładu Genetyki i Immunologii Klinicznej Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.

Jak podkreśla, tylko w 2014 roku w Polsce zdiagnozowano nieco ponad 22 tysiące nowych przypadków zachorowań, które stanowiły 14 proc. wszystkich rozpoznań chorób nowotworowych.

 

Istotnym problemem wskazywanym przez ekspertów jest wysoki odsetek pacjentów diagnozowanych na stosunkowo zaawansowanym etapie choroby. Według danych zebranych przez Ministerstwo Zdrowia (w ramach realizacji map potrzeb zdrowotnych w zakresie chorób onkologicznych) odsetek pacjentów diagnozowanych w I stadium choroby w żadnym z województw nie przekroczył poziomu 10 proc., a zdecydowana większość chorych (45-62 proc. pacjentów w zależności od województwa) rozpoczynała leczenie, będąc w IV stadium choroby. W ocenie prof. nadzw. dr hab. n. med. Renaty Langfort, kierownik Zakładu Patomorfologii Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, ten stan rzeczy wynika z kilku czynników i nie jest tylko domeną Polski.

„Niestety dotychczas nie udało się opracować dobrej metody badań przesiewowych. O ile w raku piersi, raku szyjki macicy czy raku jelita grubego pacjenci wiedzą, że mogą uczestniczyć w populacyjnych badaniach przesiewowych, które dają konkretne efekty w postaci wczesnego wykrycia nowotworu i nie wymagają zastosowania skomplikowanych metod diagnostycznych, o tyle w raku płuca możliwość wykrycia nowotworu złośliwego w początkowym etapie zaawansowania choroby jest trudniejsza” – tłumaczy prof. Renata Langfort.

Oczywiście, nie oznacza to, że nie są prowadzone badania nad efektywnymi metodami diagnostyki przesiewowej. Jak wskazuje ekspertka, w trzech ośrodkach w Polsce, m.in. w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, prowadzone są badania w grupach pacjentów o podwyższonym ryzyku zachorowania, u których wykonywana jest tomografia niskoemisyjna. Pozwala ona diagnozować raka płuca na możliwie wczesnym etapie. „Oczywiście, nie jest to metoda powszechnie uznana na świecie – generuje bowiem dość wysokie koszty i naraża pacjenta na dodatkowe promieniowanie. Natomiast prowadzone w Stanach Zjednoczonych badania nad tomografią niskoemisyjną udowodniły, że może być ona metodą badań przesiewowych. Obecnie całe środowisko klinicystów i diagnostów czeka na wyniki badania europejskiego NELSON. Jego efekty być może poznamy już w tym roku” – wyjaśnia prof. Renata Langfort.

Z perspektywy ostatnich dwudziestu lat eksperci wskazują jednak, że obecnie rak płuca rozpoznawany jest na wcześniejszym etapie choroby. Wynika to m.in. z większej świadomości pacjentów, a także wyższej czujności onkologicznej pulmonologów. „Mam wrażenie, że w przeszłości mieliśmy zdecydowanie więcej guzów dużych w zaawansowanym stadium, niż ma to miejsce obecnie. Efektem tego jest zdecydowanie większy odsetek pacjentów, u których można zastosować leczenie operacyjne” – wskazuje prof. Langfort.

W przypadku raka płuca, który jest oskrzelopochodnym nowotworem złośliwym wywodzącym się z nabłonka dróg oddechowych, trudno jest mówić o chorobie jednorodnej. „Jak sama definicja wskazuje, rak płuca czerpie swą genezę z komórek nabłonka. Nie możemy jednak w jego przypadku mówić o chorobie jednorodnej. Współczesne badania wskazują wręcz, że jest to choroba niezwykle zróżnicowana. Potwierdzenie znajdujemy dzięki nowym metodom diagnostycznym, m.in. badaniom molekularnym i genetycznym. Ta niejednorodność jest również wytłumaczeniem, dlaczego pacjenci, zdawałoby się z takim samym rakiem gruczołowym, czy takim samym rakiem płaskonabłonkowym i w analogicznym stopniu zaawansowania choroby, mają zupełnie inne czasy przeżycia” – mówi prof. Renata Langfort.

Z klinicznego punktu widzenia klasyfikacja raków płuca obejmuje dwie główne grupy – rak i drobnokomórkowe (stanowiące nawet do 20 proc. wszystkich nowotworów płuca) oraz nowotwor y niedrobnokomórkowe (stanowiące do 80 proc. wszystkich raków płuca). W grupie tych ostatnich histologicznie wyróżniamy cztery podtypy, które obejmują: raka płaskonabłonkowego, raka gruczołowego (gruczolakorak), raka wielkokomórkowego oraz niedrobnokomórkowego raka płuca bez ustalonego podtypu. „Oczywiście, cały czas mówimy, że nowotwory te wywodzą się z konkretnej komórki, ale de facto jest to komórka multipotencjalna. Jej charakter pozwala w momencie uruchomienia procesukancerogennego na wielokierunkowe różnicowanie się. Przed nami długa droga do tego, by poznać, jakie są kolejne etapy i szlaki rozwoju nowotworu, bo już teraz wiemy, że nie jest to jeden szlak. Jesteśmy na bardzo ciekawym etapie poznawania biologii nowotworów płuca, u samych jej podstaw” – wskazuje pani profesor.

Złotym standardem w diagnostyce nowotworów jest badanie histopatologiczne. Ma to również miejsce w raku płuca. „Gdy badanie patomorfologiczne wskazuje na nowotwór, wówczas możemy podjąć dalsze kroki” – mówi prof. Langfort. Eksperci wskazują, że wyzwaniem w diagnostyce patomorfologicznej raka płuca jest również to, że materiał, jaki otrzymują patomorfolodzy do badania, to zazwyczaj wycinek wielkości kilku milimetrów lub rozmaz cytologiczny. Na podstawie tak małego fragmentu patomorfolog stawia diagnozę, w oparciu o którą zapada decyzja terapeutyczna i od której zależą dalsze losy pacjenta. „Tu nie ma miejsca na błąd. Co więcej, jako patomorfolodzy musimy tak zarządzać otrzymanym materiałem, by mógł być on również wykorzystany do predykcyjnych testów immunohistochemicznych i badań molekularnych bez konieczności narażania pacjenta na kolejne zabiegi bronchoskopowe” – wyjaśnia prof. Langfort.

Dodatkowym „wąskim gardłem” diagnostycznym jest brak specjalistów patomorfologów i ośrodków wykonujących badania. „W naszej placówce staramy się, by materiał pobrany od pacjentów oczekujących na pierwszą diagnozę był oceniany w miarę sprawnie, ale już w przypadku chorych oczekujących na wynik z materiału pobranego podczas operacji czas uzyskania diagnozy ulega wydłużeniu. Badanie patomorfologiczne w ostatnich latach uległo znacznej zmianie. Konieczne jest wykonanie badań dodatkowych, przede wszystkim immunohistochemicznych niezbędnych nie tylko dla ustalenia rozpoznania, ale także dla określenia czynników predykcyjnych, uwzględnienia szeregu zmian morfologicznych, które mogą mieć znaczenie w przebiegu choroby nowotworowej. Często są to trudne rozpoznania, których nie da się wykonać, zaglądając do preparatu raz” – wskazuje patomorfolog.

Kolejnym krokiem w prawidłowej diagnostyce raka płuca są badania ukierunkowane molekularnie, do których kwalifikowani są pacjenci z rozpoznaniem raka gruczołowego czy nowotworu z komponentem raka gruczołowego. W ich przypadku diagnozowana jest obecność aberracji w genie EGFR oraz w genie ALK, które warunkują leczenie celowane za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej (IKT ) oraz ekspresję białka PD-L1, które jest biomarkerem leków z grupy inhibitorów punktów kontroli immunologicznej, czyli immunoterapii. „Statystycznie mutacje w genie EGFR wykrywa się u mniej więcej 10 proc., a niektóre dane europejskie wskazują na 15 proc. pacjentów z NDRP nowotworem płuca. W Polsce dane, którymi dysponujemy, wskazują, że mutację tę wykrywa się u 7 do 10 proc. populacji pacjentów. O tej liczbie w dużej mierze decyduje również jakość materiału pobranego do badań genetycznych” – wyjaśnia prof. Joanna Chorostowska-Wynimko.

 

Dr n. med. Adam Płużański, specjalista onkologii klinicznej z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, wyjaśnia, że mutację EGFR można oznaczyć zarówno na podstawie materiału pobranego jako wycinek guza, materiału pobranego za pośrednictwem biopsji cienkoigłowej, ale również z archiwalnej tkanki nowotworu pierwotnego lub przerzutu, czy też krwi lub płynu z jamy opłucnowej – pod warunkiem, że stwierdzone zostaną w nich komórki nowotworowe.

„Obecnie wydaje się, że potencjalna populacja pacjentów, u których oznaczana jest mutacja w genie EGFR, powinna być zdecydowanie większa. Przyczyn tego stanu jest kilka. Główną kwestią jest oznaczenie mutacji w genie EGFR, którego finansowanie ma pewne ograniczenia. Kolejną kwestią jest dostępność i przygotowanie materiału, z którego można byłoby oznaczyć rzeczoną mutację. Problemem staje się m.in. to, że większość placówek medycznych musi przesyłać materiał do oceny molekularnej i – o ile warunki przechowywania i utrwalania materiałów są określone – to niestety nie zawsze są one dotrzymane. W efekcie często dochodzi do uszkodzenia czy samoistnej degradacji materiału. Wówczas nie ma technicznej możliwości oznaczenia mutacji” – wyjaśnia dr Płużański.

Eksperci podkreślają również, że w dużych ośrodkach diagnostyka molekularna przeprowadzana jest bardzo sprawnie. „Niestety dysponujemy również danymi wskazującymi, że część pacjentów, u których mutacja w genie EGFR jest wykrywana, nie otrzymuje leczenia m.in. z uwagi na zwłokę czasową. Jeżeli diagnostyka molekularna trwa miesiąc albo dłużej, a wyniki „nie podążają za pacjentem”, to w końcu dochodzi do sytuacji, w której lekarze decydują o rozpoczęciu klasycznej chemioterapii, by nie generować zwłoki czasowej w podjęciu interwencji terapeutycznej” – wyjaśnia prof. Joanna Chorostowska-Wynimko.

Zachęca jednocześnie lekarzy klinicystów, by już w momencie podejrzenia u chorego zmiany w płucach o charakterze nowotworowym i mając pogląd na stan ogólny pacjenta oraz jego ewentualną możliwość zakwalifikowania do leczenia ukierunkowanego molekularnie, kierowali pacjenta na biopsję z jednoczesnym wystawieniem skierowania na badanie histopatologiczne – od razu warunkowego skierowania pobranego materiału na badanie molekularne. „Patomorfolog, stwierdzając właściwe utkanie nowotworu, czyli raka gruczołowego bądź postać mieszaną, będzie mógł automatycznie przygotować materiał do dalszych badań molekularnych. To znacząco usprawnia cały proces diagnostyczny i istotnie go skraca” – ocenia prof. Chorostowska-Wynimko. Jej zdaniem, tak skonstruowana ścieżka pozwala na stwierdzenie, że diagnostyka raka płuca jest nie tylko równoczasową, ale przede wszystkim kompleksową, i pozwala skrócić czas oczekiwania pacjenta na podjęcie właściwego leczenia.

W pierwszej linii leczenia chorych z dodatnią mutacją w genie EGFR lekarze mają do dyspozycji inhibitory kinazy tyrozynowej I i II generacji, które są dostępne w ramach programu lekowego. Zdaniem dr. Adama Płużańskiego leki te mają udowodnione klinicznie efekty, a wyniki leczenia – jeśli chodzi o regresję choroby, są lepsze niż w przypadku zastosowania klasycznej chemioterapii. „Niestety, podając te leki, nie zagwarantujemy pacjentom, że uda się ich utrzymać w zdrowiu, i po upływie kilkunastu miesięcy obserwujemy progresję choroby u części chorych. Przy czym ma to miejsce zdecydowanie później niż w przypadku standardowej chemioterapii” – zastrzega dr Płużański.

W ocenie prof. Joanny Chorostowskiej-Wynimko wieloletnie doświadczenia z lekami stosowanymi w pierwszej linii wskazują, że obserwowana po nich stabilizacja, bądź remisja choroby, trwa średnio około 10 miesięcy. „Po tym czasie może dojść do progresji choroby, która u około 50-60 proc. chorych jest uwarunkowana pojawieniem się tzw. wtórnej mutacji w genie EGFR, określanej symbolem T790M. Staje się ona mutacją dominującą i powoduje, że komórki nowotworu przestają odpowiadać na lek starszej generacji. Wówczas mamy do czynienia z propagacją komórek zawierających tę mutację, czego klinicznym obrazem jest progresja nowotworu” – wyjaśnia prof. Chorostowska.

Zdaniem dr. Adama Płużańskiego pozytywną informacją dla pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca EGFR-zależnym jest to, że od kilku lat obserwuje się znaczące wydłużenie przeżycia u chorych otrzymujących leczenie kolejnymi generacjami inhibitorów kinazy tyrozynowej.

„Postęp w medycynie ma miejsce. Co prawda nadal nie jesteśmy w stanie wyleczyć tej choroby, ale nowe możliwości terapeutyczne sprawiają, że możemy istotnie wpłynąć na długość przeżycia pacjentów w porównaniu do tego, co mogliśmy zaoferować naszym pacjentom kilka czy zwłaszcza kilkanaście lat temu. Z punktu widzenia klinicysty, na sukces terapeutyczny składa się zarówno właściwie i szybko przeprowadzona diagnostyka zaburzeń molekularnych, jak również kwalifikacja pacjenta do odpowiednio dobranego leczenia” – ocenia dr Płużański. Jego zdaniem oficjalne statystyki mówiące o liczbie pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej mówią obecnie o zaledwie kilkuset chorych. „Jest to jednak zdecydowanie mniej, niż wynikałoby to ze statystyk epidemiologicznych i faktycznej częstości występowania mutacji w genie EGFR.

Zdecydowanie jest to obszar, w którym powinniśmy poprawić dostęp pacjentów do nowoczesnego leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej” – mówi klinicysta. Zdaniem prof. Renaty Langfort dostęp do terapii celowanych inhibitorami kinazy tyrozynowej stosowanych z bardzo dobrymi rezultatami w rakach płuca z potwierdzoną mutacją w genie EGFR daje ogromne nadzieje pacjentom. „Rak płuca może stać się chorobą przewlekłą. W walce z rakiem płuca dysponujemy obecnie szerokim wachlarzem preparatów, którymi możemy manewrować tak, aby osiągnąć najlepszeefekty terapeutyczne i maksymalnie wydłużyć czas przeżycia pacjentów”– ocenia profesor.